肺炎球菌是腦膜炎、菌血癥、肺炎和中耳炎的主要致病菌之一，可引起侵襲性肺炎球菌疾病，特別是5歲以下兒童、老年人和肺炎球菌感染風險增加的人群，因此，多糖疫苗和結(jié)合疫苗的研發(fā)和應用對預防以上疾病發(fā)揮了重要作用。

隨著美國惠氏公司的7價及13價肺炎球菌結(jié)合疫苗的研發(fā)和上市，解決了肺炎球菌多糖疫苗對于免疫系統(tǒng)處于發(fā)育階段的嬰幼兒（特別是2歲以下）人群的免疫原性不足的問題。

目前，業(yè)界對于13價肺炎球菌結(jié)合疫苗的臨床研發(fā)愈加關(guān)注，國內(nèi)已有多家企業(yè)或機構(gòu)陸續(xù)申請并按新疫苗獲準開展臨床試驗。盡管正在研發(fā)的13價肺炎球菌結(jié)合疫苗型別與已上市原研品一致，但由于每個結(jié)合疫苗存在處方/工藝、載體等差異，故在臨床研發(fā)階段的試驗設計和評價中提出需考慮并關(guān)注的如下相關(guān)問題，供業(yè)界和相關(guān)研究人員參考。

1. 對照疫苗的選擇及評價標準

按照相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指導原則的要求，基于對照疫苗的可獲得性，候選新疫苗臨床試驗設計建議以已上市的原研13價肺炎球菌結(jié)合疫苗為對照，進行免疫原性和安全性比較的非劣效設計及臨床相似性的可比性研究[1]。若已開展的7價肺炎球菌結(jié)合疫苗為對照，按照2012年世界衛(wèi)生組織（WHO）立場文件的建議，“與7價肺炎球菌結(jié)合疫苗進行血清學指標的評價和比較，在預防共同血清型方面體現(xiàn)出相似的免疫原性，而在預防額外的血清型方面也要達到十分理想的要求”[2]；在方案設計時注意統(tǒng)計學假設的科學合理性，額外的血清型應滿足與共有血清型中最低血清學結(jié)果的非劣效假設；建議考慮按2、4、6月齡基礎免疫和18月齡加強的免疫程序進行橋接試驗[3]。

2. 免疫原性檢測方法和評價標準

接種13價肺炎球菌結(jié)合疫苗所誘發(fā)的抗體進行定量測定和功能評價的兩種最重要的血清學方法，分別為定量測定IgG的酶免疫測定法（enzyme immunoassay, EIA）以及抗體調(diào)理吞噬活性的測定法（opsonophagocytic activity, OPA）。EIA法雖然已經(jīng)完成了實驗室分析方法的標準化，但抗體濃度和疫苗有效性之間的相關(guān)性在不同年齡段和不同的疾病間存在一定局限性。OPA方法的全球標準化尚未得到完全解決[2]。

對于候選新疫苗及其已獲上市許可的對照疫苗所共有的血清型，WHO已制定了非劣效性主要分析的血清學標準[2]：1）WHO參比檢測顯示血清型特異性IgG≥0.35μg/ml（或基于內(nèi)控檢測測得的其他有充分依據(jù)的閾值）的個體所占的比例；2）血清型特異性IgG幾何濃度比。建議將上述兩項作為共同主要指標考慮。此外，在次要分析中，建議在對候選新疫苗和已獲上市許可的疫苗共有血清型的調(diào)理吞噬抗體效價進行評價時，應重點關(guān)注兩個疫苗血清型特異性幾何平均滴度比，并分析與相關(guān)型別特異性IgG的關(guān)系?？紤]到國內(nèi)肺炎球菌疾病流行病學數(shù)據(jù)有限和普遍存在的抗生素使用不規(guī)范等臨床實際問題，建議同時關(guān)注候選疫苗和對照疫苗血清型特異性IgG≥1.0μg/ml的受試者比例差異。

3. 安全性監(jiān)測

盡管國外已上市同類產(chǎn)品積累了一定量的上市后使用的安全性數(shù)據(jù)，但作為國內(nèi)獨立研發(fā)的擬在嬰幼兒人群使用的候選新疫苗，由于載體、生產(chǎn)工藝和配方的差異獲得完整的安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)（包括實驗室指標）十分重要。基于倫理和可行性的考慮，仍建議在早期探索性的臨床試驗階段，按照已發(fā)布的《預防用疫苗臨床試驗不良反應分級標準指導原則》[4]在2歲齡以上兒童和成人的包括實驗室檢測指標在內(nèi)的安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)。

本文主要強調(diào)了目前針對13價肺炎球菌結(jié)合疫苗擬用于嬰幼兒人群注冊臨床試驗評價中對照疫苗的選擇、免疫原性評價和安全性監(jiān)測要求等問題的分析和思考，未涉及方面可參考我國已頒布的技術(shù)指導原則和WHO正式公布的相關(guān)技術(shù)文件。

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參考文獻：

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心. 疫苗臨床相似性研究與評價技術(shù)指導原則（征求意見稿）. 2015. http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePageid=226

[2]WHO. Pneumococcal vaccines WHO position paper (2012). Weekly epidemiological record, 2012.87.129-144.

[3]FDA. Pneumococcal 13-valent Conjugate Vaccine (Diphtheria CRM197 Protein) Pakeage Insert.,2015.www.fda.gov

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《預防用疫苗臨床試驗不良反應分級標準指導原則》. 2004.www.sda.gov.cn/ws01/CL1616/83435.html.

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